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Organizzata in undici sale in ordine cronologico, la collezione presenta importanti testimonianze del figurativo senese, dai capolavori di Duccio di Boninsegna di Pietro Lorenzetti (in particolare la Madonna col Bambino già al centro del vano della pala della chiesa dei Santi Leonardo e Cristoforo Monticchiello), alla Vecchietta e al Signorelli; si segnalano poi i gioielli databili tra il II e il XV secolo, arazzi fiamminghi, manoscritti miniati, arredi sacri e sculture lignee dipinte, tra cui quelle di Domenico di Niccolò dei Cori. Capolavoro indiscusso è la splendida Corda di Pio II, di manifattura inglese, a testimoniare la personalità illuminata di questo protagonista della storia della cultura locale e internazionale.
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